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发布日期：2025-04-17 05:02    点击次数：131

TFEB/6p21/VEGFA扩增型肾细胞癌（RCC）荒废且难以会诊，具有多种组织学模式和免疫组织化学特征，且分子基因学特征不解确。

本文阐发一例于2017年住院的63岁男性患者，其组织时势学复杂，有透明细胞、嗜酸性粒细胞和乳头状肾细胞癌三种时势特征，并有肖似肾小球和肾小管酿成的区域。免疫表型也涌现CD10和P504s的搀杂。凭据2014年WHO分类体系，指示碰撞肿瘤疑似度高的RCC；无法进行精准的会诊。患者在RCC手术一年后在另一家病院被会诊为低分化肺鳞状细胞癌。基于分子时刻的向上，操办者通过全外显子组测序回首性分析患者的分子基因学变异。落拓涌现，在VEGFA和TFEB基因中存在6p21扩增，这在其他RCC亚型中均未见。排斥透明细胞癌、乳头状癌、嫌色细胞癌、TFE3易位、嗜酸性实性和囊性RCC。凭据2022年WHO肾癌分类门径，TFEB和Melan-A卵白强阳性指示再行会诊为TFEB/6p21/VEGFA扩增型RCC。TMB-L（低肿瘤突变负荷）、CCND3基因获取以及MRE11A和ATM基因缺失突变标明，该患者对PD-1/PD-L1扼制剂长入决策以及FDA批准的靶向药物尼拉帕利（C级）、奥拉帕利（C级）、卢卡帕利（C级）和他拉唑帕利（C级）明锐。GO（gene Ontology）和KEGG富集分析涌现，TGF-β、Hippo、E-cadherin、溶酶体生物发生和自噬信号通路、生物膜合成细胞粘附物资代谢调控等参与生物历程的基因的多半突变和特地CNVs。操办者相比了TFEB/6p21/VEGFA扩增型RCC和TFEB易位型RCC；两组患者在发病年岁、组织学类型、病理分期、临床预后和基因学特征方面存在显耀互异。

通过外显子组分析和文件回首，操办者明确了患者具有挑战性的会诊，并操办了TFEB/6p21/VEGFA扩增型RCC的临床病理、免疫表型、阔别会诊和分子基因学信息。

初度通过外显子测序完整系统地揭示了TFEB/6p21/VEGFA扩增型RCC的分子基因学特征； 本文报谈了首例TFEB/6p21/VEGFA扩增型RCC伴基因组不踏实的病例，为该病的调治和预后提供了新的想路； 对TFEB/6p21/VEGFA扩增型RCC和TFEB易位型RCC的临床病理、组织学、免疫表型和分子基因学特征进行系统回首和阔别。

操办配景

TFEB/6p21/VEGFA扩增型RCC是一种荒废的肾细胞癌亚型，2016年Argani等初度将其动作一个单独的亚型提议，由于其私有和荒废的性质，直到2022年才被纳入WHO。对该肿瘤的解读不精准；它被形容为一种相对荒废和高度侵袭性的肿瘤，有特定的复发和转移率，经常发生在中老年东谈主群。肿瘤组织时势种种，多肖似乳头状肾细胞癌（PRCC）伴透明细胞肾细胞癌（CCRCC）或嫌色细胞肾细胞癌（CHRCC）样时势。这些肿瘤的免疫组织化学落拓与TFEB易位型肾细胞癌同样，频繁抒发色素分化关联绮丽物。分子基因学指示在TFEB基因方位区域（6p21区域）存在变异的多倍体扩增，包括要道基因VEGFA和CCND3的扩增，在无TFEB基因易位的情况下，怀疑与这种肿瘤的侵袭性临床历程高度关联。

操办者报谈的这例搀杂透明细胞癌、嗜酸性细胞癌和乳头状肾癌时势表型和特征的荒废病例，发现于2017年，由于那时可用的分子病理学有限，通过旧例时势学和免疫组织化学分析初步会诊为肾细胞癌。高度怀疑该患者为碰撞瘤；一年后，他患上了低分化的肺鳞状细胞癌。跟着二代测序体式的训练，操办者络续对该病例进行全外显子组测序评估，并在获取真切挖掘测序落拓后获取会诊价值的指示。随后，操办者通过免疫组织化学分析和庸俗的文件回首，将患者的肿瘤与各式类型的肾癌进行阔别，并会诊为TFEB/6p21/VEGFA扩增型肾细胞癌。对该病例的分子基因学变异进行真切分析，并联接文件回首，本文探讨这些变异与TFEB易位肾细胞癌的会诊、预后、调治及阔别会诊的关联，加深对此类肿瘤的刚毅。

病例展示

别称63岁的男性于2017年因右侧腰痛住院。腹部超声涌现脂肪肝、左肾实性肿物（里面部分液化），尿路CT涌现左肾中下部占位性病变，指示肾癌可能。CT扫描右肾、双侧输尿管及膀胱未见赫然特地，但直肠壁稍增厚。肺部CT未见赫然特地。患者住院后全麻下行腹腔镜左肾癌根治术，手术顺利。患者于RCC术后1年会诊为低分化肺鳞状细胞癌，如图1所示。患者收受“多西紫杉醇+顺铂+‌恩度”系统性静脉化疗决策2个周期后死字。肾癌患者术青年涯时候小于3年。

图1

送检左肾及周围脂肪组织，总体大小为19×13×7 cm，肾脏剖解长度为13.5×8×6 cm。肾周脂肪囊大部分区域易剥离，局部肾上皮与脂肪组织粘连。在肾中下极见一大小为 8.3×5.8×6 cm的肿物，外不雅多彩，部分暗红色坏死，部分突入肾盂，包膜厚度0.5 cm，髓质厚度2.8 cm。输尿管长5 cm，直径0.4 - 0.5 cm。肾门脂肪组织中未检测到淋奉迎（图 1a）。镜下见肿瘤周围有纤维性假包膜（图 1i），肿瘤细胞要素复杂，时势种种（图 1b、l）。部分细胞为典型的透明细胞癌，呈巢状和管状散布（图 1d），部分细胞肖似嗜酸性乳头状癌，乳头内有纤细的纤维血管轴（图 1e）。局部间质中可见泡沫细胞（图 1h）。此外，还可见假乳头及肖似肾小球和肾小管的结构（图 1j、k），透明细胞区和乳头状区可见移行区，部分区域可见出血和坏死（图 1c），局部间质水肿。无赫然细胞异型性，核分裂象非凡。肿瘤细胞总体上 PAX - 8（+）和 AE1/3（局灶 +）呈阳性抒发，透明细胞区 CD10（+）（图 2d）和 CA9（局灶 +，癌细胞在透明分化区阳性，管状分化区阴性）呈阳性抒发（图 2g）。CD31 染色涌现乳头状癌区上皮 AMACR（足够 +）强阳性，透明细胞区间质血管更丰富（图 2e）。肿瘤细胞中 SDHB 抒发圆善失（图 2i）。细胞CK20、TFE3（图 2c）、CD117（图 2f）和CK7（图 2h）均为阴性，肿瘤的Ki - 67增殖指数较低，约为3 - 5%（图 2l）。凭据2014年WHO分类系统，指示高度怀疑碰撞瘤的肾细胞癌；无法进行信得过会诊。

图2

为驯服肿瘤中的分子基因学变异，操办者从患者的无边组织和石蜡包埋的肿瘤组织中索要 DNA，并于 2020 年进行外显子测序。鉴于拷贝数变异（CNV）在癌症种类和总体特征中的突变上风，对样本进行高频 CNV 分析以获取会诊信息，如图 3 所示。CNV蚁合在 6 号、18 号、19 号和 21 号染色体上，患者理会出六个显耀的获取区域，包括 6p21.1、6p12.3、18q12.1 - 18q23、19p13.2、19q13.2、19q13.31，以及六个要道的缺失区域，包括 6p21.1 - 21.3、6p22.1 - 22.3、11q11 - 11q25、11p11 - 11p13、17q25.1 - 25.3 和 18q12.1 - 18q23。位于 6p21.1 片断的 TFEB、VEGFA 和 CCND3 基因存在扩增（扩增倍数＞2），而位于 6p22.3 片断的 E2F3 基因缺失。进一步联接该患者的体细胞拷贝数变异（SCNA）特征，并与经典癌基因进行相比，以找到显耀关联的启动基因。在 18 号染色体上的 45100000 - 50460000 区域，DCC 肿瘤扼制基因缺失。与预后和调治关联的基因变异标明，该患者为 TMB-L（低肿瘤突变负荷）。体细胞突变中 CCND3 的扩增突变标明患者对阿贝西利（等第 D）、哌柏西利（等第 D）和瑞博西利（等第 D）相对明锐。MRE11A 缺失突变指示对尼拉帕利（等第 C）、奥拉帕利（等第 C）、卢卡帕利（等第 C）和他拉唑帕利（等第 C）相对明锐。ATM 缺失突变标明对尼拉帕利（等第 C）、奥拉帕利（等第 C）、卢卡帕利（等第 C）和他拉唑帕利（等第 C）相对明锐（表 1）。

图3

表1

为进一步了解患者的分子基因变异情况，通过将单核苷酸多态性（SNP）与无边组织进行相比来筛选胚系突变，以推导出可能的肿瘤易感基因，如图 4a 所示（MED23、PTPRB、ZFHX3、TSC1、AXIN2、CDK12、NFE2L2、AHNAK、ACNA1D、MN1、NRG1、BRCA2、IDH2、FGFR2、IRF2、DIS3、TP53、CEP290、RHBDF2）。操办者在外显子编码区驯服了 19 个具有显耀体细胞变异的突变基因：MRE11A、ATM、NOTCH2、ATOH8、ASCC1、DOPEY2、HIST2H2AC、APC、ZCWPW1、POU2F3、CTC1、EXOC1、SLC5A12、MEN1、ATP12A、MNX1、SERPINB3、SERPINB4 和 BCL2。在此基础上，将患者的体细胞突变与数据库中已知的启动基因进行相比。肿瘤样本中可能的启动基因筛选为 ARID1B、MAX、NOTCH2 和 APC（图 4b），其中位于 1 号染色体 120471691 位的 NOTCH2 基因发生了碱基 C 取代碱基 T 的错义突变。临了，在肿瘤组织和无边对照组织之间的单核苷酸多态性（SNPs）中筛选出 220 个互异基因。愚弄GO数据库将这 220 个基因分为 229 个功能类别，如图 5a 所示，主要触及生物膜合成、细胞黏附、物资代谢颐养、酶活性颐养、核糖体 RNA 加工和生物转念等生物学历程。此外，通过 KEGG 通路富集分析获取了 35 条与该肿瘤关联的贫困通路，如图 5b 所示，其中肿瘤关联通路占 11.4%（4/35），代谢通路和其他通路分离占 25.7%（9/35）和 62.9%（22/35）。受患者临了一次随访时肺癌景况的启发，对微卫星状态进行了操办。操办者在位于 7 号染色体 6026775 位的 PMS2 基因外显子区域发现了一个错义突变，即碱基 C 取代了碱基 T。

图4

图5

外显子测序后，操办者愚弄免疫组织化学（IHC）时刻对测序落拓中一些出现要道变化的基因进行了考证。肿瘤细胞核 TFEB 呈强阳性（+）（图 2a），Melan - A、MSH2（存在+）（图 2k）、MLH1（存在+）和PMS2（存在+，局灶-）呈阳性，MSH6 和 HMB45 呈阴性。

讨 论

由6p21.1染色体区域界说的 TFEB/6p21/VEGFA 扩增型RCC是一种荒废且渐渐被刚毅的肾细胞癌亚型，它寂然于TFEB易位型肾细胞癌存在，而且在 2022 年被WHO纳入分子界说的肾癌亚型中。对这种肿瘤的了解主要源于Gupta等东谈主的初步操办，对其生物学的举座刚毅还相当有限。坚苦诊疗指南使得这种肿瘤调治起来颇具挑战性，40%的病例会发生侵袭性转移或死字。

操办者检索了 8 篇包含 50 例 TFEB 扩增肾细胞癌完整信息的文件，这些患者的主要特征如下：(1) 性别：男性 30 例，女性 20 例，男女比例为 3:2。(2) 年岁：患者年岁在 23 至 80 岁之间，平均年岁 63.46 岁，中位年岁 65.00 岁。(3) 肿瘤大小：平均肿瘤大小为 8.73 cm。(4) TNM 分期：TNM 分期≥pT3 的比例为 30/50。(5) ISUP 分级：初级别 1 例，占 1/40；2 级 3 例，占 3/40；3 级 24 例，占 24/40；4 级 12 例，占 12/40。(6) 在会诊或随访时证据存在辽远或区域转移：有 20 例有完整随访信息，其中 15 例有转移，转移率为 15/20。(7) 时势学特征：显微镜下，肿瘤细胞时势种种，呈巢状（12/45）、乳头状（14/45）、假乳头状（6/45）、管状乳头状（18/45）和透明细胞区域（20/45），此类肿瘤总体上胞质嗜酸性粒细胞加多，占 27/45，部分有细胞坏死（7/45）。(8) 免疫组织化学：分析涌现 TFEB（+ ，5/7）、组织卵白酶 k（+ ，16/27）、Melan - A（+ ，28/36）和 HMB45（+ ，6/30）呈阳性。(9) 荧光原位杂交（FISH）：TFEB - FISH 涌现 breaks & GT（10 个信号，32/33）；VEGFA - FISH 涌现breaks & GT（10 个信号，14/14）。(10) 不雅察到的其他分子基因学特征包括 3 号染色体缺失（6/12）、7 号染色体缺失（2/9）、17 号染色体缺失（4/9）、SMARCB1基因偶发错义突变以及FH基因无义突变。

在 2022 年WHO的肾癌分类中，除了 TFEB 扩增肾癌外，还包括 TFEB 易位肾细胞癌，这是一种相对荒废的肾癌亚型，其典型特征是 6 号染色体上的 TFEB 基因和 11 号染色体上的 MALAT1/Alpha 基因发生易位。在对文件中报谈的 40 例 TFEB 易位型肾细胞癌病例的综述中，联接Gupta和Qiuyang Lu等东谈主的操办，操办者发现 TFEB 易位和 TFEB 扩增型肿瘤在发病年岁、组织学时势、黑素细胞绮丽物、组织卵白酶 k 的抒发、VEGFA/CCND3 基因抒发以及侵袭行为方面存在显耀互异。上述互异有助于对两者进行阔别会诊，详备践诺如下（表 2）：1、临床病理特征：两组之间在性别上莫得赫然互异。前者（TFEB 易位型肿瘤）在成年东谈主中发病，肿瘤体积较小；后者（TFEB 扩增型肿瘤）发病年岁更大，患者年岁偏高，且肿瘤体积更显耀。2、组织学特征：两种肿瘤大多无特异性，界限频繁了了，切面呈红棕色。“大的上皮样细胞和小细胞长入在透明的基底膜样组织周围” 这种典型的双相组织病理学特征在易位型肾细胞癌中更为常见。在 TFEB 易位型肾细胞癌中偶尔可见更庸俗的时势学特征，如硬化和骨化。扩增型肿瘤在时势上多种种种，胞质嗜酸性（p = 0.013）以及假乳头、坏死和真乳头是扩增型肿瘤的特征。TFEB 特地抒发的肾细胞癌是一种高档别肾细胞癌，TFEB 扩增型肾细胞癌在 TNM 分期中≥pT3 的比例更高（p = 0.047）。3、免疫表型特征：TFEB 基因的过度抒发频频导致黑素细胞关联抗原（HMB45、Melan - A）和成骨细胞组卵白 k（组织卵白酶 k）的特地抒发；组织卵白酶 k（p < 0.000）、HMB45（p < 0.000）和 Melan - A（p = 0.028）的过度抒发在 TFEB 易位型肾细胞癌中更为常见。4、TFEB 抒发检测：TFEB 基因抒发检测落拓与免疫组织化学落拓关联，但在基因水平上，扩增型肾肿瘤抒发 TFEB 的倾向较低，且常伴有 VEGFA 基因扩增。多项操办标明，扩增型肾肿瘤中 TFEB 的低抒发可能归因于其坚苦典型的双相时势。5、预后：易位型肾细胞癌临床预后雅致，复发和辽远转移率低（1/8）。扩增型肾肿瘤临床病程更具侵袭性，复发和辽远转移率更高（15/20，p = 0.004），临床预后较差。

表2

在测序中，该病例的CNV突变与操办者方位团队已报谈的情况一致。高频CNV分析在6号染色体上产生了具有会诊趣味的变异。CNV落拓进一步标明，1q、2p、4q、6p、16p、17q、18q、19q、22q染色体的获取以及18q染色体的缺失，与之前TFEB扩增型肾细胞癌的操办落拓相符。但是，本病例中1p、4p、10q、18q、19p和21p染色体的扩增以及17q染色体的缺失此前未尝报谈过。

随后，对该病例的胚系突变进行了分析。癌症相近无边组织中TP53的易理性突变揭示了患者肿瘤的不踏实性。对肿瘤组织和无边对照组织之间的SNPs进行了分析，并将获取的互异抒发基因映射到KEGG和GO数据库，落拓如图5所示。落拓不错从三个层面解读。开拔点，触及与癌症关联的经典通路，如转念滋长因子-β（TGF-β）信号通路和Hippo信号通路。代谢关联历程占25.7%，这与先前操办标明肾癌是一种代谢启动性疾病的落拓相符。经过富集分析后，一些通路与TFEB基因特地过抒发导致的生物功能糟塌和特地行为关联，如E-钙黏卵白（肿瘤细胞间互相作用的要道颐养因子）、溶酶体生物发生和肿瘤细胞自噬。鉴于上述部分富集通路与TFEB基因的扩增突变密切关联，这与之前标明存在TFEB扩增的CNV落拓一致，相沿TFEB扩增型肾细胞癌会诊的依据愈加充分。在存在体细胞错义突变的基因中，NOTCH2、NR3C1、NT5E、PLAGL1和ACAT2与肾肿瘤的发生和发展关联。其中，NOTCH2基因与细胞干性关联，它不错招引和调控肿瘤细胞的发生和凋一火；NT5E不祥扼制肾癌中对舒尼替尼耐药细胞的滋长、上皮-间质转念（EMT）历程以及AKT/GSK - 3β信号通路。也有操办提议，嫌色细胞肾细胞癌（CCRCC）组织中PLAGL1卵白水平与辽远转移和患者更差的预后呈正关联；ACAT2基因与脂质代谢关联，其下调可导致肿瘤特异性生涯预后不良。其孑遗在错义突变的基因指示与细胞增殖和分化、氨基酸代谢、核苷酸代谢和信号转导通路关联的变化。在此例中，5号染色体上的APC基因发生了移码缺失，该基因编码一种动作Wnt信号通路拮抗剂的肿瘤扼制卵白，而且还参与其他历程，包括细胞迁徙和黏附。在APC突变的CHRCC转移性嫌色肾细胞癌中也有转录激活和凋一火的报谈。

在解读数据历程中，操办者依据最新指南和文件对肾癌常见和荒废亚型的分子基因变异进行总结后，得出了TFEB 扩增型RCC的会诊。分子病理学的发展握住加深咱们对肾癌的领略，一些基于特定分子变异的肿瘤亚型，如 “易位关联肾细胞癌”，于 2004 岁首度在WHO分类中被提议。但是，在最近的一些操办中，这些由分子界说的肿瘤呈现出庸俗的时势学谱系，基因型和表型之间是否存在明确关联值得探讨；因此，借助二代测序中分子检测技能拓宽肿瘤阔别会诊的想路至关贫困。

在随访期间，患者在肾癌手术后一年于肺部发生了低分化鳞状细胞癌；这种继发性肺部恶性肿瘤使操办者臆想患者在基因层面是否存在某些特定变异。操办者开拔点检测了肿瘤突变负荷（TMB）和微卫星不踏实性（MSI），它们是免疫检查点扼制剂调疗养效的展望蓄意。落拓涌现肿瘤突变负荷较低。对于微卫星不踏实性，操办者开拔点眷注了错配设置（MMR）卵白的抒发，并发现了 MSH6 卵白低抒发。同期，通过二代测序时刻对微卫星不踏实性的七个常见位点进行检测，落拓标明它们是微卫星踏实（MMS）的。但是，操办者在外显子测序落拓中发现 7 号染色体上 PMS2 基因的外显子区域存在错义突变，即碱基 C 取代了碱基 T。上述情况是否能标明该患者存在微卫星不踏实性呢？探究到检测历程中肿瘤的异质性和检测体式，该患者微卫星不踏实性状态的落拓需要联接文件进一步操办和分析。

该患者具有多种肿瘤特征，这是本病例另一个趣味的方面。分析与同源重组设置关联基因的抒发可能有益于率领患者的临床调治。测序落拓标明该患者患有同源重组劣势（HRD）型肿瘤，ATM和MRE11A丢失，这两个基因是同源重组（HR）设置历程中的要道基因，这意味着操办者不错尝试使用聚ADP核糖团员酶（PARP）扼制剂进行靶向调治：该患者对尼拉帕利（C级）、奥拉帕利（C级）、卢卡帕利（C级）和他拉唑帕利（C级）相对明锐。奥拉帕利是一种口服PARP扼制剂，临床操办越来越多地说明其对HRD基因缺失的细胞系（如坚苦ATM的细胞系）灵验，此外，它与化疗药物长入使用可增敏并杀伤BRCA1或BRCA2基因突变的肿瘤细胞。当今正在对肾透明细胞癌、尿路上皮癌和前哨腺癌患者开展临床覆按。他拉唑帕利是新一代PARP扼制剂，具有双重作用机制，通过阻断PARP酶活性并将PARP酶与DNA毁伤位点联接来促使肿瘤细胞死字，当今正在对肾透明细胞癌患者开展其使用的临床覆按。这些药物的靶向着力仍需真切探究。测序落拓可率领靶向给药，而且这两个基因的缺失可能会进步PD-1/PD-L1扼制剂的获益率；因此，该患者可能从免疫调治中获益。

上述发现存助于解释在患者领先确诊两年后肾癌继发肺癌这一复杂的发病机制，并为这种疾病的临床调治提供一些率领；缺憾的是，患者发病较早，莫得契机收受关联药物调治。通过形容这个病例，操办者但愿更多患有肖似疾病的患者不祥有尝试HRD关联靶向调治和免疫调治的礼聘。

肾癌是一种复杂的疾病，由于典型的肿瘤间和肿瘤内异质性以及高基因组变异性，其临床进展不能展望，这使得传统的放疗、化疗和靶向调治难以攻克该肿瘤。跟着免疫检查点扼制剂（ICI）期间的到来，新一代肾癌详尽调治体式应时而生。在肾癌前期操办中，哺乳动物雷帕霉素靶卵白（mTOR）扼制剂依维莫司和替西罗莫司已被好意思国食物药品监督惩处局（FDA）批准用于调治晚期转移性肾细胞癌。这些药物对转移性TFEB易位型肾细胞癌灵验。帕博利珠单抗已获好意思国FDA批准，它是一种用于调治实体瘤患者的PD-L1扼制剂，为一些患者带来了一定的临床益处。操办进一步标明，TFEB通过作用于mTOR通路影响肾癌的生物学进展，且与PD-L1的抒发呈正关联。在本病例中，TFEB的扩增和基因组踏实性评估为这类癌症的靶向调治和免疫调治长入应用提供了新的契机。MSI能否成为肾癌调治的关联免疫调治绮丽物？在TFEB/6p21/VEGFA扩增型肾细胞癌中，mTOR/PARP扼制剂能否与帕博利珠单抗等PD-L1扼制剂长入使用呢？鉴于TFEB/6p21/VEGFA 扩增型肾细胞癌十分荒废，国表里病理学家和临床大夫均未对其进行报谈，上述主义有待考证。

对TFEB/6p21/VEGFA扩增型肾细胞癌进行全外显子分子基因学分析加深了咱们对这种类型肿瘤的领略。本文初度报谈了TFEB/6p21/VEGFA扩增型肾细胞癌中可能的肿瘤关联启动基因、特定染色体区域的CNV变异以及与靶向调治关联的要道基因（表1），这加深了咱们对TFEB/6p21/VEGFA扩增型肾细胞癌会诊和分子基因变异的刚毅，并为其预后和调治提供了新的信息。

参考文件：

Zhang R, Ding M, Zhu X, Li X, Hu Q, Tao L, Hu Wkaiyun, Zou H. A rare case of TFEB/6p21/VEGFA-amplified renal cell carcinoma diagnosed by whole-exome sequencing: clinicopathological and genetic feature report and literature review. Diagn Pathol. 2024 May 10;19(1):66. doi: 10.1186/s13000-024-01476-3. PMID: 38730456; PMCID: PMC11084048.

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